Après plus de 10 ans de recherche, une équipe internationale dirigée par l’Universidad CEU San Pablo a réussi à dévoiler un mécanisme d’activation de nos défenses qui était jusqu’à présent resté caché. Ces travaux, publiés dans la revue scientifique Cell Communication and Signaling, démontrent que la protéine STING n’est pas seulement capable de réagir face aux infections en induisant une réponse antivirale, mais qu’elle agit également comme un régulateur qui réagit aux variations de calcium et au stress du réticulum endoplasmique. Cette découverte modifie notre compréhension d’une partie de l’immunité innée, la première ligne de défense de l’organisme.
L'importance de l'immunité innée
L’immunité innée est le système d’alerte rapide dont tous les êtres vivants sont dotés dès la naissance et le principal garant qui nous protège contre la grande majorité des agents infectieux auxquels nous sommes confrontés chaque jour. Contrairement à l’immunité adaptative (qui génère des anticorps ou des lymphocytes T spécifiques contre l’agent pathogène au bout de plusieurs jours ou semaines), c’est l’immunité innée qui décide, en quelques minutes, si une cellule doit se mettre en état d’alerte et se défendre contre un agent pathogène envahisseur.
Ce que cette étude met en évidence, c’est qu’outre les mécanismes habituels d’activation de cette réponse, il existe une activation qui n’est pas liée à la détection de molécules de l’agent pathogène ; il s’agit d’une activation de processus purement cellulaires, tels que les mécanismes d’entrée du calcium dans nos cellules, combinée à des processus de stress cellulaire comme celui qui se produit lorsque nos cellules doivent produire de nombreuses protéines dans le réticulum endoplasmique. Ces mécanismes ont été observés expérimentalement à l’aide de composés totalement étrangers aux infections, tels que la tapsigargine, ou de combinaisons de composés comme le DTT associé à l’ionomycine, qui induisent des états antiviraux dans les cellules traitées.
« Le plus fascinant dans ce travail a été d’observer comment, après avoir éliminé à l’aide de CRISPR les capteurs d’infections virales, les cellules continuaient à réagir, sauf lorsque l’on éliminait STING, une protéine qui intervient dans la réponse aux infections après la détection d’ADN ne se trouvant pas dans la cellule où il devrait être ; ce qui se produit, par exemple, lors d’infections ou de processus d’instabilité chromosomique comme dans le cancer », explique le Dr Sergio Rius-Rocabert, premier auteur de l’étude. « Cela nous a indiqué que nous étions en présence d’une voie de communication cellulaire alternative, dépendante de STING, et qui était passée inaperçue », ajoute-t-il.
L’importance de ce nouveau mécanisme va bien au-delà d’une simple curiosité de laboratoire, car l’immunité innée est également chargée de « donner les ordres » à l’immunité adaptative. L’ouverture des canaux calciques est fondamentale dans l’activation des lymphocytes, la signalisation nucléaire ou la contraction musculaire, entre autres.
L’étude suggère que ce mécanisme médié par le calcium pourrait contribuer à instaurer des conditions antivirales dans ces cellules si vitales. De même, elle pourrait les préparer de manière spécifique à se protéger contre les attaques de pathogènes, le calcium étant un messager essentiel dans l’activation des lymphocytes après leur liaison à des antigènes spécifiques, ainsi que dans le tissu musculaire (contraction) et neuronal (synapse). Une découverte qui pourrait aider à expliquer pourquoi certaines maladies neuromusculaires présentent une inflammation chronique en l’absence d’infection active.
Pour le Dr Estanislao Nistal Villán, directeur du groupe de virologie et d’immunité innée de l’Universidad CEU San Pablo, cet « interrupteur » de la voie STING basé sur le calcium offre un éventail de possibilités thérapeutiques très intéressant : « Mieux comprendre le fonctionnement de cette voie dans les processus biologiques normaux et pathologiques est essentiel pour mieux saisir comment nous nous préparons face aux infections. Pouvoir moduler cette voie nous permettrait, d’une part, de « désactiver » les inflammations indésirables dans les maladies auto-immunes et, d’autre part, d’« activer » les défenses de manière contrôlée dans les thérapies anticancéreuses ou dans la conception de nouveaux traitements contre les infections et de meilleurs vaccins ».
Collaboration internationale
Cette étude est le fruit d’une collaboration d’élite réunissant l’Universidad CEU San Pablo, l’Institut de santé Carlos III, l’Icahn School of Medicine at Mount Sinai de New York, le Centre national de biotechnologie relevant du Conseil supérieur de la recherche scientifique (CNB-CSIC) et l’université de Chicago.
Rius-Rocabert, S., et al. « Non-canonical STING activation by calcium influx paired to endoplasmic reticulum stress ». Cell Communication and Signaling (2026)